عام 1996 وترأّس منظّمة التحرير الفلسطينيّة عام 1969 كثالث شخص يتقلّد هذا المنصب منذ تأسيس المنظّمة عام 1964، وهو القائد العام لحركة فتح أكبر الحركات داخل المنظمة التي أسسها مع رفاقه عام 1959.
كرّس عرفات معظم أوقاته في قيادة النّضال الوطني الفلسطيني، مطالباً بحق الشعب الفلسطيني في تقرير مصيره وقاد الكفاح الفلسطيني من بلدان عربية عدة بينها الأردن ولبنان وتونس، ودخلت قوات المنظمة مع القوات الأردنية في حرب أهلية داخل المدن الأردنية، وبعد خروجه من الأردن أسس له قواعد كفاح مسلح في بيروت وجنوب لبنان، وأثناء الحرب الأهلية في لبنان انضم إلى قوى اليسار في مواجهة قوى لبنانية يمينية. وخرج من لبنان إلى تونس بعد أن حاصرته القوات الإسرائيلية في بيروت الغربية بعد الاجتياح الإسرائيلي للبنان.
ويعد أهم تحول سياسي في مسيرته حدث عندما قبل بقرار مجلس الأمن الدولي رقم 242 بعد انعقاد مؤتمر مدريد، وبعد قبول المنظمة بحل الدولتين دخل في مفاوضات سرية مع الحكومة الإسرائيلية تمخضت عن توقيع اتفاقية أوسلو والتي أرست قواعد سلطة وطنية فلسطينيّة في الأراضي المحتلّة وفتح الطريق أمام المفاوضات الفلسطينية الإسرائيليّة على الحلّ الدائم. بعيد تولّيه السلطة، فاز مع إسحاق رابين وشمعون بيريز بجائزة نوبل للسلام عام 1994 .